Antibióticos … como a “sorte” ajudou a salvar milhões de vidas

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Imaginem uma sociedade com expectativa média de vida entre 30 e 40 anos. Bem pequena para a nossa realidade, não é? Vocês podem estar imaginando que esta sociedade está em alguma espécie de guerra civil ou pertence a algum país muito pouco “desenvolvido” (se é que posso usar esse termo). Na verdade essa era a expectativa de vida de muitos países bem desenvolvidos e paz, há algumas décadas atrás. Por exemplo, em 1865, no finalzinho do século XIX, a expectativa de vida no Reino Unido era de apenas 45 anos, e nos Estados Unidos  era apenas um ou dois anos a mais. Hoje, nesses mesmos países, a expectativa subiu para mais de 70 anos. Bom … o que ocorreu nesses pouco mais de 100 anos que aumentou tanto a expectativa de vida das pessoas? Nesses 100 anos ocorreram muita coisa … dentre elas duas Guerras Mundiais … mas o que de fato contribuiu para aumentar a longevidade das pessoas foi a descoberta dos remédios, em especial os antibióticos. Querem saber como a sorte contribuiu para a descoberta desses remédios milagrosos? Você conhece a estrutura química dos antibióticos que toma? Por que antibióticos são eficazes? Se quiserem saber a resposta dessas perguntas sugiro que continuem lendo o post.

fleming_postcardPode-se dizer que a história dos antibióticos, os fármacos usados para combater a proliferação de bactérias, começa por mero acaso com o escocês Alexander Fleming (o senhor ao lado).  Reza a lenda que no verão de 1928, o Sr. Alexander Fleming resolver tirar suas merecidas férias, e deixou em seu laboratório uma placa de cultura de cepas de bactérias inoculada com bactérias do tipo Staphylococus aureus. Esta placa de cultura permitia que as bactérias se desenvolvessem ao longo do período de férias do professor. Mas parece que nesse período fez muito frio (mesmo ainda estando no verão), e o desenvolvimento das bactérias ficou meio comprometido. Ao que parece alguns esporos do fungo Penicililium notatum que crescia no chão “voou” até a placa onde havia a cultura das bactérias (que provavelmente foi esquecida destapada). Agora, que estavam o fungo e a cepa de bactérias dividindo a mesma placa, a temperatura voltou a subir, e ambos voltaram a se desenvolver. Quando o Sr. Fleming voltou de férias e viu a besteira que vez (deixou a placa destapada), resolveu descartar o experimento. Lavou a placa, e a mergulhou em antisséptico, no entanto, com todo o respeito e dívida ao Sr. Fleming, ele lavou essa placa “mal e porcamente”. Na verdade, ainda tinha cepas de bactéria e esporos de fungo na placa, que ele só percebeu alguns dias depois, e quando ele percebeu a história do mundo mudou. Quando as bactérias e o fungo na “placa mal lavada” voltaram a crescer, Fleming percebeu que a presença do mofo criado pelo fundo simplesmente dissolvia as cepas das bactérias. Depois de tanta coisa, uma pessoa “normal” simplesmente descartaria a placa, ou no máximo diria algo como “que interessante”, ou “que legal”. Mas Fleming resolveu investigar. Ele suspeitou que o fungo liberava alguma substância química capaz de impedir o proliferação das bactérias. Ele então fez um extrato do mofo (literalmente um caldo filtrado do mofo), e começou a testar. Percebeu que mesmo se diluído 800 vezes o caldo ainda era capaz de eliminar as bactérias, e se mostrava muito eficiente no tratamento de camundongos, e o melhor, sem aparentemente apresentar efeitos tóxicos. Fleming publicou seus resultados e a comunidade científica não deu muita importância. Como assim?!?  A história da ciência tem muito disso. A molécula milagrosa presente no caldo do mofo só foi isolada em 1939 pelo graças ao trabalho de Howard Florey e Ernst Chain, e a ela foi dado o nome de Penicilina (em homenagem ao fungo Penicililium notatum). Em 1945 os três, Fleming, Florey e Chain receberam, merecidamente, o prêmio Nobel de medicina pela “descoberta da penicilina e seus efeitos curativos em várias doenças infecciosas”.

A penicilina, ou agora Penicilina G, foi o primeiro antibiótico isolado. Hoje é mais conhecida como a temida benzetacil. Do ponto de vista químico ela pertence a um grupo químico chamado de β-lactamas. Para um aluno de ensino médio o nome lactama pode não soar muito familiar, mas uma lactama nada mais é que uma amida cíclica. No figura abaixo podemos ver a estrutura da Penicilina G. Notem que eu destaco em vermelho o anel da β-lactama, e em azul destaco o substituinte lateral acilamino, que caracteriza a penicilina G (daqui a pouco eu explico o significado disso, agora só contemplem essa molécula milagrosa).

benzetacil

Notaram o anel da β-lactama? Ele é quadrado. Isso é muito esquisito do ponto de vista químico. Nesse ano o ângulo de ligação fica em torno de 90°, no entanto, tanto os átomos de carbono quanto de nitrogênio que formam o anel, deveriam ter seus ângulos de ligação em tono de 109° (ou 120° no caso do carbono ligado ao oxigênio). Um anel desse tipo é muito tencionado, e consequentemente bem instável (e reativo). E é essa “esquisitice” na molécula da penicilina que a faz ser tão milagrosa. Como assim?

As bactérias produzem uma enzima chamada de transpeptidase, que dentre outras coisas, ela sintetiza e/ou repara a parede celular bacteriana. Quando em contato com a penicilina, um dos vários grupo hidroxila (OH) dessa enzima, reage com o anel a β-lactama, rompendo-o. Quando isso acontece, esse grupo OH é acilado, e na verdade a molécula de penicilina se une a enzima, como representado abaixo.

transpeptidase

Essa acilação da enzima, por meio da penicilina, a desativa, e sem ela as bactérias não são capazes de fazer os reparos em sua armadura, ou melhor, em sua parede celular. Entenderam? Com uma parede celular incompleta, ou enfraquecida, a bactéria rapidamente se rompe e morre. O mais interessante é que as células animais (como a nossa) não possui parede celular (apenas uma membrana), e por isso nós ão precisamos da enzima transpeptidase. Perceberam o que isso significa? A toxicidade da penicilina é muito baixa para as nossas células, sendo portanto um antibiótico bem eficaz e pouco tóxico.

Mas se tem um “bicho” esperto, esse “bicho” é a bactéria. Toda a mágica na penicilina está na reatividade do anel da β-lactama. Se um por um acaso esse se rompe, sua eficácia como antibiótico está comprometida. E romper esse anel não é difícil (ele se rompe até com uma temperatura um pouco elevada). Algumas bactérias desenvolveram uma espécie de enzima de sacrifício, que rompe o anel da β-lactama poupando a valiosa transpeptidase. Por outro lado, os pesquisadores, incluindo médicos, faramcêuticos, e químicos, também são espertos (mas nem tanto, e nem tão eficientes quanto as bactérias). A molécula de penicilina é uma molécula muito versátil. Usando um pouco de química orgânica é possível mudar o grupo lateral (em azul na figura da penicilina). Mudando esse grupo nós temos novos tipos de antibióticos, muitos dos quais conseguem enganar as bactérias resistente a penicilina G. Dai surge a grande família de antibióticos contendo o anel β-lactama, que incluem além da penicilina G, a ampicilina, a amoxilina, a penicilina O, a cloxacilina. Em todos esses casos a única diferença se encontra na mudança da cadeia lateral, e essa pequena mudança é capaz de mudar o espectro de atividade do antibiótico. A figura abaixo mostra as estruturas desses antibióticos (afinal esse é um post de química), além da cefalexina, que é um pouco diferente, porém sua atividade ainda é baseada na abertura do anel da β-lactama.

lactamas

Viram mais um exemplo de como nossas vidas são profundamente mudadas pelo conhecimento da química.  A química é simplesmente fantástica! Mas nesse caso a sorte teve um papel vital. E se Fleming não tivesse saído de férias? E se nesse período não tivesse tido tanta variação de temperatura? E se ele fosse mais cuidado e tivesse tampado a placa de cultura, ou a tivesse lavado corretamente? Eu creio que mais tarde a penicilina seria descoberta, só que se fosse mais tarde, muitas vidas ainda morreriam antes dessa molécula milagrosa ser isolada.

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