Quimioterápicos – como eles agem em nossas células?

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Câncer … esse nome sempre carrega em si sentimentos de medo, sofrimento e tristeza … mas quem o vence, agrega a seu nome o sentimento de vitória e superação. Sem dúvidas é um doença terrível, e hoje em dia muito mais comum que há algumas décadas atrás. As possíveis causas para esse aumento podem estar correlacionadas com os nossos novos hábitos de vida, incluindo principalmente a má alimentação. Mas nem tudo são más notícias. Se por um lado o número de casos aumentou, por outro, os tratamentos evoluíram bastante, e as chances de cura aumentaram muito se o tumor for descoberto precocemente. Uma vez identificado o tumor, normalmente o tratamento se passa por pilares – cirurgia, radioterapia e quimioterapia. A cirurgia não requer maiores explicações, na verdade consiste na retirada física do tumor. A radioterapia envolve atacar as células do tumor com radiação ionizante. Em termos mais simples, é como se tentasse bombardear o tumor com um feixe de radiação, para que este fosse destruído.  Faz-se um grande esforço para não destruir o tecido saudável vizinho (embora nem sempre seja possível). A quimioterapia por sua vez consiste na ingestão de substâncias químicas com a capacidade de destruir as células tumorais. O termo quimioterapia está muito comum hoje em dia, mas você sabe como os medicamentos quimioterápicos atuam no corpo? Não? Então continue lendo esse artigo (mas se souber, por favor, continue também , rsrsrsrsrsrsr).

Mas antes de falarmos como atuam os quimioterápicos precisamos entender o que é o câncer. O câncer é o nome popular de doenças caracterizadas pela multiplicação desordenada de células. Nossas células estão em constante reciclagem. Todos os dias um número infindo de células em nosso corpo morre, e são substituídas por células novinhas. Em uma situação normal, as células são “programadas” para se replicar até um certo ponto. Por exemplo, se tiver um ferimento, uma determinada quantidade de células novas preenchem o local lesionado (tecido novo começa a se formar). Mas as células se replicam apenas até fechar o ferimento. No caso das células cancerígenas não! Elas simplesmente não sabem a hora de parar! E com o tempo esse acúmulo de células forma o tumor. De modo que o problema do câncer é uma falha (por excesso) na replicação celular. E o que rege a replicação celular? A belíssima macromolécula chamada de ácido desoxirribonucleico, ou nosso popular DNA. Até onde entendemos, se o câncer é uma multiplicação desordenada de células, e quem determina a multiplicação celular é o DNA, o câncer é uma falha no DNA (um belo exemplo de silogismo). Então … se quisermos impedir o câncer precisamos atacar o DNA das células tumorais! Para fazer isso precisamos conhecer um pouco de química! Por exemplo, você conhece a estrutura do DNA? A maioria de nós aprendeu, em especial nas aulas de biologia, que o DNA tem o formato de uma escada retorcida (ou dupla hélice), e que os degraus dessa escada são formados por bases nitrogenada ligadas através de ligações de hidrogênio. Às vezes temos de decorar o nome das bases nitrogenadas, ou ao menos decorar suas letras iniciais – Citosina, Guanina, Timina e Adenina. E a imagem apresentada é mais ou menos parecido com o esquema abaixo, não é?

DNA

Infelizmente a maioria de nós não conhece a versão “química” do DNA. Se é uma molécula onde estão seus átomos? Nós sabemos que ele é formado por um grupo fosfato, um açúcar (desoxirribose) e bases nitrogenadas, mas como são esses grupos? Como eu disse acima, costumamos estudar o DNA nas aulas de biologia, e obviamente na aula de biologia o que interessa é a atividade biológica, extremamente importante, dessa molécula. Nas aulas de química, onde de fato conheceríamos essa molécula, não vemos nada! Então vamos ver agora … a figura abaixo mostra um fragmento de DNA representado seus componentes em sua “forma química”.

DNAquim

Concordo que a primeira representação é mais simpática, mas na segunda podemos ver claramente o que são as bases nitrogenadas, e porque algumas fazem três ligações de hidrogênio (as setas pontilhadas), enquanto outras só fazem duas. Este é um dos motivos de sempre aparecerem aos pares A e T / T e A (que só fazem duas ligações de hidrogênio), e C e G/ G e C, (que realizam três ligações). Bom … uma vez visualizado como é o DNA, vamos entender como funcionam os quimioterápicos.

Para que uma célula se divida, o DNA também tem de ser replicado, e para isso as ligações de hidrogênio que unem as duas hélices são rompidas. A medida que um par de bases nitrogenadas se separam, cada uma base livre se liga a uma outra nova base nitrogenada. Por exemplo, se uma par A – T, se separa, a A se ligará uma uma nova T, e a T se ligará a uma nova A, de maneira a formar dois pares T – A e T – A. Isto é feito com todos os pares de bases nitrogenados, resultando no final do processo a duas moléculas de DNA idênticas. Usando uma comparação forçado, a molécula de DNA separa suas duas hélices de maneira semelhante à abertura de um zíper. E é nesse processo que entram as drogas quimioterápicas. Elas tentam impedir a duplicação do DNA. Vajamos alguns mecanismo de ação.

mecloretaminaUma substância usada como quimioterápico é a mecloretamina (figura ao lado), que é comercializada, dentre outros nomes, como Mustargen®, por ser uma molécula derivada do gás mostarda (gás tóxico usado na Primeira Guerra Mundial). A ação da mecloretamina é fundamentada em reações de ácido/base sob o conceito de Lewis (neste conceito a base sempre doa um par de elétrons, enquanto o ácido recebe um par de elétrons). Se olharmos bem a estrutura do DNA, ela é formada por bases nitrogenadas. O termo base, nesse contexto não significa fundamental, mas sim, bases de Lewis (contendo nitrogênio). Como o átomo de nitrogênio apresenta um par de elétrons não ligantes, ele pode usar esse par para se ligar com átomo deficientes de elétrons, e por isso age como uma base de Lewis. Também dizemos que ele age como um nucleófilo, ou seja, uma espécie que gosta de núcleos (onde nesse caso entendemos núcleo como um átomo deficiente de elétrons, e portanto com certa parcela de carga positiva sobre ele). O mecanismo de ação da mecloretamina começa antes dela entrar em contato com o DNA. Dentro do organismo,  a mecloretamina sofre um reação intramolecular mostrada no esquema abaixo.

aziridinico

Nesta reação o átomo de nitrogênio usa seu par de elétrons para atacar o átomo de carbono ligado ao átomo de cloro. Como o cloro é um elemento bem eletronegativo ele deixa esse átomo de carbono bem deficiente de elétrons. Isso faz que esse carbono eletrofílico (necessitado de elétrons) receba o par eletrônico do nitrogênio. Neste processo o átomo de cloro é expulso na forma de íon cloreto. Esse tipo de reação é chamado de substituição nucleofílica, porque o carbono está trocando um nucleófilo (o cloreto), por outro nucleófilo (nitrogênio). O produto da reação possui um anel de três membros, com o nitrogênio positivo. Este íon recebe o nome de cátion aziridínico, que é muito mais reativo que a mecloretamina original.

Agora a “receita” tem todos os seus ingredientes. O DNA tem suas várias bases nitrogenadas, que podem doar seus elétrons, e o íon aziridínico está clamando por elétrons. A base que atua nesse caso é a guanina. Ela usa um de seus átomos de nitrogênio, que não está ocupado fazendo ligações de hidrogênio, e ataca um dos átomos de carbono do anel do íon aziridínico (mais uma reação  de ataque nucleofílico), como podemos ver no mecanismo abaixo.

gauninacomplexo1

Notem que o íon aziridínico está ligado covalentemente à guanina, ele está incorporado ao DNA! Percebam também que o átomo de nitrogênio da mecloretamina voltou a ter seu par de elétrons. Se ele usou esse par para expulsar um átomo de cloro, o que o impediria e fazer de novo? Nada. E de fato, ocorre outra substituição nucleofílica interna, expulsando mais uma vez o cloreto, e formando outro íon aziridínico. Se da primeira vez um íon aziridínico foi atacado por uma guanina, o que impede de isso ocorre outra vez? Mais uma vez, nada! O mecanismo dessa nova reação é mostrado abaixo.

novaguanina

Agora vamos pensar no que a mecloretamina fez com o DNA. Ela juntou duas moléculas de guanina. Isso é o que chamamos de formação de ligações cruzadas (veja o artigo sobre borracha vulcanizada para ver um pouco da força das ligações cruzadas). Ela juntou uma porção de uma fita, com a de outra. O tipo de ligação formada entre a mecloretamina e a guanina é uma ligação covalente, uma ligação que é muito forte. As ligações de hidrogênio são facilmente quebradas no processo de duplicação, porque são ligações relativamente fracas. Mas as ligações covalente não! Essa molécula de DNA está impedida de se replicar. É como se o zíper tivesse agarrado, e você consegue soltar um zíper agarrado com facilidade? Às vezes temos que até trocar o zíper! É isso! Se o DNA não se replica a célula não se multiplica, e portanto ela morre. Se a mecloretamina atuar sobre uma célula carcinogênica ela morre! Nem todos os quimioterápicos tem o mesmo mecanismo de ação, mas todos eles são sintetizados visando impedir a multiplicação das células carcinogênicas.

Notem que na frase anterior eu escrevi – “se a mecloretamina atuar sobre uma célula carcinogênica” – e foi proposital. Infelizmente a mecloretamina, e todos os nosso quimioterápicos não fazem muita distinção de quem é mocinho e quem é bandido. Atiram para todo lado. Impedem a replicação de células cancerígenas, mas também impedem a replicação de células saudáveis. E ai temos inúmeros efeitos colaterais, como queda de cabelo, descamação da pela, náuseas, vômito, etc. Os quimioterápicos já salvaram, e prolongaram a vida de muitas pessoas, mas com um preço bem salgado. Essa área ainda está em franco desenvolvimento, e infelizmente se o câncer não dá trégua, nós devemos pesquisar a busca de novos medicamentos. Isso envolve o trabalho árduo de médicos, geneticistas, farmacêuticos, etc. Mas tudo isso é baseado na química. Quem sabe você, leitor, não seja uma peça fundamental para no futuro encontrarmos novos medicamentos contra o câncer. Para isso existe muita coisa envolvida, mas a primeira é passar a olhar a química com bons olhos.

E ai? Gostaram da publicação? Então deixem seus comentários, opiniões e dicas. E não se esqueçam de assinar o blog, e entrar no novo link de vídeo aulas. Então … até a próxima.

  • eslisantos91 santos

    Excelente explicação, obrigado.